Hepatos
Na 64om sastanku AASLD istraživači su prijavili kako je nova formulacija tenofovira koja može biti uzimana u smanjenim dozama pokazala snažnu aktivnost protiv hepatitis B virusa sličnu onoj koju je pokazala postojeća formulacija u 28-dnevnoj studiji ali sa manje učinka na funkcioniranje bubrega.
Tenofovir disoproxil fumarate (TDF, tržišnog imena Viread) je jedan od trenutno najefikasnijih antivirusnih lijekova za hepatitis B kao i jedan od naj upotrebljavanijih anti-retrovirusnih lijekova za HIV. TDF je općenito siguran i dobro podnašan ali može prouzročiti toksičnost bubrega kod osjetljivih osoba te je također povezan sa gubitkom gustoće kostiju.
Nova formulacija prolijeka poznatog kao tenofovir alafenamide (TAF, prijašnji naziv GS-7340) proizvodi pet puta veću koncentraciju aktivnog tenofovir difosfata u limfoidnom tkivu koje čuva HIV ali je stabilnije u plazmi a rezultira manjim nivoima lijeka u krvi i sistemskim izlaganjima nego li onima viđenim kod TDF. Ovo omogućava smanjivanje doze sa potencijalno manje štetnim učinkom na bubrege i kosti.
Tijekom proteklih godina kroz 48 tjedana druge faze studije istraživači su prijavili kako je doza od 10mg TAF efikasna protiv HIV kao i doza od 300 mg ali ima manje utjecaja na markere funkcioniranja bubrega i mineralne gustoće kostiju.
TAF također dovodi do većih nivoa aktivnog tenofovira u hepatocitima (jetrenim stancama). Na sastanku su Josh Agarwal iz Kings College Hospital u Londonu zajedno sa svojim kolegama prijavili otkrića iz studije koja uspoređuje TAF sa TDF za liječenje kronične hepatitis B infekcije.
Ova otvorena faza 1b studije je uključila 51 pacijenta sa kroničnim hepatitisom B i HBV DNA nivoima od najmanje 2000 IU/mL. Većina sudionika su bili muškarci, približno 60% su bili Azijati, približno 30% su bili crnci a približno polovica su bili hepatitis B „e“ antigen (HBeAg) negativni. Početno su svi imali ALT nivoe do 10 puta veće od normale i kreatinin klirens >70 mL/min.
Sudionici su bili nasumično raspoređeni u dijelove sa jednakim brojem sudionika sa dozama TAF od 8,25, 40 ili 120mg ili TDF dozama od 300mg kroz 28 dana sa naknadnim periodom praćenja od 4 tjedna.
Rezultati:
- Smanjenje HBV DNA tijekom 28 dana je bilo slično u svim TDF grupama te usporedivo onim viđenim kod TDF (približno -2.5 log IU/mL).
- Farmakokinetika TAF uključujući maksimalnu koncentraciju plazme je bila proporcionalna dozi.
- Sveukupno izlaganje tenofoviru (u odnosu na TDF) je bilo smanjeno za 97% uz upotrebu doza TAF od 8 mg, 92% kod doze od 25 mg, 81% kod doze od 40 mg i 33% kod doze od 120 mg.
- TAF doze od 25 mg ili manje smanjuju sistemsko izlaganje tenofoviru na manje od 8% nivoa koji daje 300 mg TDF.
- TAF je općenito bio siguran i dobro podnošen tijekom 28 dana.
- Pojave ozbiljnih nuspojava su varirale od blagih do umjerenih i nisu bile povezane sa doziranjem.
- Niti jedan sudionik nije imao ozbiljne nuspojave te nitko nije prekinuo terapiju zbog ozbiljnih nuspojava.
- 5 osoba koje su primile 40 ili 120 mg TAF je doživjelo laboratorijske nepravilnosti 3-4 stupnja kao i jedna osoba koja je primala TDF.
- Niti jedan sudionik nije imao ozbiljne nuspojave vezane uz bubrege uključujući povećanje kreatinina >0.5mg/dL od osnove, nivoa fosfora > mg/dL ili kreatinin klirensa <50 mL/min.
- TAF je bio povezan sa manjim smanjenjem kod kreatinin klirensa nego li onim viđenim kod TDF; najmanje smanjenje u 29 dana je bilo -2.0 mL/min sa 25 mg TAF u usporedbi sa -10.4 mL/min sa 300 mg TDF.
„Tijekom perioda doziranja od 28 dana TAF je bio siguran i dobro podnašan kod pacijenata sa kroničnim HBV,“ zaključili su istraživači. „Antivirusna aktivnost TAF nije varirala kod doza i bila je usporediva sa TDF.“
Daljnji klinički pokusi TAF za kronični hepatitis B se planiraju uz upotrebu odabrane doze od 25 mg.
Reference:
K Agarwal, SK Fung, TT Nguyen, et al.Twenty-Eight Day Safety and Efficacy of Tenofovir Alafenamide (TAF) Fumarate in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2013). Washington, DC, November 1-5, 2013. Abstract973.
